圖A:來自掃描電子顯微鏡，橙色的部分就是引發新冠肺炎的冠狀病毒；

圖B:來自透射電子顯微鏡，暗黑色圓形物的為新冠病毒[2]；

在由冠狀病毒感染引起的SARS、MERS以及COVID-19中，細胞因子風暴的發生是造成病情惡化甚至患者死亡的重要原因。所謂細胞因子風暴是指：機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產生的現象。

細胞因子風暴的致病機制

由于細胞因子是人體免疫系統抗擊外源性感染的重要屏障之一，當病原侵入人體細胞后，細胞因子風暴就是會引發的一場自殺式的行動，來消滅病原體，但在消滅病原的過程中對自身也造成了非常大的傷害。首先，細胞因子風暴使血管壁變得更容易穿透，令炎性物質浸潤其他組織，擴大炎癥范圍，動靜脈及毛細血管開始滲出血漿。同時因細胞因子風暴造成的一氧化氮大量釋放，進一步破壞血管；同時受損的內皮結構暴露，激活血液中的凝血因子，血小板異常聚集，使得正常的凝血功能遭到破壞，造成感染性休克。除此之外，過度的免疫反應中，免疫細胞會攻擊人體自身細胞造成多器官衰竭，比如心臟，腎臟，肺臟等。（有關“細胞因子風暴發病機制”詳細內容，可重溫往期文章：COVID-19引起的細胞因子風暴及BioLegend相關重組蛋白）

細胞因子風暴的理論治療策略

在細胞因子風暴發生的過程中，有幾個比較重要的因子，IL-1、IL-6、 TNF、IFN、和CCL2，這些細胞因子或細胞趨化因子可通過與各自的受體結合，導致肺纖維化、內皮功能障礙及炎癥反應放大，最終擴散至全身引發多器官功能衰竭。

治療SARS和MERS的經驗表明，通過免疫調節劑、細胞因子拮抗劑等手段及時控制細胞因子風暴的早期發生，對減少肺部炎癥細胞浸潤，治療COVID-19是有一定效果的。

圖：新冠肺炎細胞因子風暴的致病機制及潛在治療[4]；

1)補充IFN-λ可以激活天然免疫；

2）使用免疫調節劑恢復免疫平衡；

3）抑制細胞因子的產生 ；

4）清除細胞因子；

5）抑制單核細胞、巨噬細胞的招募和功能；

6）通過激活內皮的Slit-Robo4信號通路，增強血管屏障作用.

IL-1家族成員是先天免疫和炎癥的中樞介質,大多數IL-1家族細胞因子具有促炎作用（IL-1α，IL-1β，IL-18，IL-33，IL-36α，β，γ），而部分具有抗炎作用（IL-1Ra,IL-36Ra,IL-37,IL-38）

在細胞因子風暴期間，IL-1家族中起主要作用的三個細胞因子是IL-1β，IL-18和IL-33。Anakinra是IL-β的拮抗劑[5]，可用于治療感染引起的細胞因子風暴。使用后可明顯提高了嚴重膿毒癥患第28天的存活率。目前雖然沒有特異性IL-1家族拮抗劑治療COVID-19的臨床經驗，但這可以作為研究的一個方向。

Tocilizumab(托珠單抗）是白介素-6（IL-6）受體阻斷劑，可與IL-6受體特異性結合，抑制其介導的信號傳導，發揮抑制“炎癥風暴”的作用。國家衛健委發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，首次提出在重型、危重型病例的治療中試用“托珠單抗”進行免疫治療，適應證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者”。

圖片來源：http://www.xaszxyy.com/2/13773/content.aspx

動物模型研究表明，TNFs在急性肺損傷中起重要作用，在被SARS-CoV感染的小鼠中，TNFs可以損傷T細胞的應答。中和TNFs可以有效降低小鼠在感染SARS-CoV中發病率和死亡率。需要注意的是，至少在感染后期，在SARS患者的血清中沒有檢測到TNF。但是TNF阻斷劑在COVID-19患者治療中的療效有待進一步探索。

干擾素（IFNs）是一種細胞因子家族，在先天免疫中起核心作用。根據干擾素受體特異性可以將其分為三類（I、II、III類），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受體為異二聚體復合物IFNAR1 /IFNAR2；II型IFN包括IFN-γ，通過結合受體IFN-γR1/IFN-γR2發揮作用。III型IFN是一類新的干擾素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也稱白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，結合受體復合體IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性，保護小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通過Jak-STAT信號通路轉導信號，結合受體導致下游信號級聯的啟動，其結果是轉錄因子的激活和數百種IFN刺激的基因的誘導。這些基因編碼具有抗病毒、抗增殖或免疫調節特性的蛋白質產物。一些研究已經將聚乙二醇化干擾素和非聚乙二醇化干擾素應用于HCoVs的治療，但其療效因應用不同的治療方案而存在顯著差異。早期給予干擾素對降低病毒載量是有一定益處，可在一定程度上改善患者的臨床癥狀。

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參考文獻：

[1] Heugel J, Martin ET, Kuypers J, Englund JA. Cornoavirus-associated pneumonia in previously healthy children. Pediar infect Disease J 2007,26（8）：753-5

[2] New Images of Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Now Available NIAID Now | February 13, 2020

[3] Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M., Zhao J., Meyerholz D.K. Dysregulated Type I Interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice. Cell Host Microbe. 2016;19(2):181–193

[4] Qing Ye , Bili Wang , Jianhua Mao. The Pathogenesis and Treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19 J Infect 2020 Jun;80(6):607-613

[5] Shakoory B., Carcillo J.A., Chatham W.W., Amdur R.L., Zhao H., Dinarello C.A. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Critical Care Med. 2016;44(2):275–281